木戸屋 浩康 Hiroyasu KIDOYA

木戸屋 浩康 Hiroyasu KIDOYA

研究内容

次世代の血管研究の確立を目指して

血管新生は発生過程のみならず、癌や慢性炎症性疾患をはじめとした様々な病態形成に深く関与しています。血管新生の制御機構が明らかになるに伴い、血管を作ることや壊すことは容易になりつつあります。しかしながら、乱雑に造られた血管は形態的にも機能的にも未熟で、発生過程で美しく構築された血管網とは異なります。真の血管再生を考える上では、血管を多数の管からなる高次組織と見なし、そのパターニング機構を解明する必要があります。
血管パターニングの関連因子として我々が注目しているのが、生理活性オリゴペプチドであるApelinとその受容体のAPJです。ApelinとAPJは血管の形成過程で特異的に発現が上昇していますが、血管新生を誘導する活性はほとんどありません。そこで、ApelinとAPJの発現を詳細に解析したところ、Apelinは動脈血管に、APJが静脈血管にそれぞれ特異的に発現していることが明らかになりました。成熟個体の血管パターニングは、神経-動脈-静脈の三者の併走性によって特徴付けられていることが、古くから認知されています。皮膚の血管発生モデルでは、初期の原始血管網の形成から神経の進展に伴う近傍血管の動脈化の誘導というように、神経-血管での相互作用が血管パターンの構築において重要な役割を果たすことが明らかになっています。しかしながら、静脈がどのようなメカニズムで動脈近傍に形成されるかは明確になっていません。我々はこれまでに、動脈-静脈間にApelin / APJ signaling が作用し、静脈血管がスライドするように動脈近傍に引き寄せられることを見いだしました(H.Kidoya, et al. Developmental Cell. In press)。この「血管束移動」と名付けた新しい現象が、血管のパターニングの本質を担っていると考え、どのような機序にて血管の階層構造が構築されていくかをApelin / APJ系を中心として解析しています。

胎生15.5日齢の胎児の皮膚の動脈(赤)、静脈(青)、リンパ管(緑)を染色した写真。血管は美しい階層性を呈しており、動脈と静脈の間には整然とした並走性が認められる。

業績

発表論文

• Kidoya H, Naito H, Muramatsu F, Yamakawa D, Jia W, Ikawa M, Sonobe T, Tsuchimochi H, Shirai M, Adams RH, Fukamizu A, Takakura N. Dev Cell. 2015 May 4;33(3):247-59. APJ Regulates Parallel Alignment of Arteries and Veins in the Skin.
• Nojiri T, Hosoda H, Tokudome T, Miura K, Ishikane S, Otani K, Kishimoto I, Shintani Y, Inoue M, Kimura T, Sawabata N, Minami M, Nakagiri T, Funaki S, Takeuchi Y, Maeda H, Kidoya H, Kiyonari H, Shioi G, Arai Y, Hasegawa T, Takakura N, Hori M, Ohno Y, Miyazato M, Mochizuki N, Okumura M, Kangawa K. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 31;112(13):4086-91. Atrial natriuretic peptide prevents cancer metastasis through vascular endothelial cells.
• Gong ZY, Kidoya H, Mohri T, Han Y, Takakura N. PLoS One. 2014 Oct 21;9(10):e110483. DNA damage enhanced by the attenuation of SLD5 delays cell cycle restoration in normal cells but not in cancer cells.
• Arita Y, Nakaoka Y, Matsunaga T, Kidoya H, Yamamizu K, Arima Y, Kataoka-Hashimoto T, Ikeoka K, Yasui T, Masaki T, Yamamoto K, Higuchi K, Park JS, Shirai M, Nishiyama K, Yamagishi H, Otsu K, Kurihara H, Minami T, Yamauchi-Takihara K, Koh GY, Mochizuki N, Takakura N, Sakata Y, Yamashita JK, Komuro I. Nat Commun. 2014 Jul 29;5:4552. Myocardium-derived angiopoietin-1 is essential for coronary vein formation in the developing heart.
• Yamamoto S, Yamazaki T, Komazaki S, Yamashita T, Osaki M, Matsubayashi M, Kidoya H, Takakura N, Yamazaki D, Kakizawa S. Dev Biol. 2014 Sep 1;393(1):33-43. Contribution of calumin to embryogenesis through participation in the endoplasmic reticulum-associated degradation activity.
• Ishikura K, Misu H, Kumazaki M, Takayama H, Matsuzawa-Nagata N, Tajima N, Chikamoto K, Lan F, Ando H, Ota T, Sakurai M, Takeshita Y, Kato K, Fujimura A, Miyamoto K, Saito Y, Kameo S, Okamoto Y, Takuwa Y, Takahashi K, Kidoya H, Takakura N, Kaneko S, Takamura T. Diabetologia. 2014 Sep;57(9):1968-76. Selenoprotein P as a diabetes-associated hepatokine that impairs angiogenesis by inducing VEGF resistance in vascular endothelial cells.
• Wakabayashi T, Naito H, Takara K, Kidoya H, Sakimoto S, Oshima Y, Nishida K, Takakura N. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013 Oct 11;54(10):6686-93. Identification of vascular endothelial side population cells in the choroidal vessels and their potential role in age-related macular degeneration.
• Kawahara H, Naito H, Takara K, Wakabayashi T, Kidoya H, Takakura N. PLoS One. 2013 Jun 14;8(6):e65499. Tumor endothelial cell-specific drug delivery system using apelin-conjugated liposomes.
• Sakimoto S, Kidoya H, Kamei M, Naito H, Yamakawa D, Sakaguchi H, Wakabayashi T, Nishida K, Takakura N. PLoS One. 2013;8(3):e58096. An angiogenic role for adrenomedullin in choroidal neovascularization.
• Satoh T, Kidoya H, Naito H, Yamamoto M, Takemura N, Nakagawa K, Yoshioka Y, Morii E, Takakura N, Takeuchi O, Akira S. Nature. 2013 Mar 28;495(7442):524-8. Critical role of Trib1 in differentiation of tissue-resident M2-like macrophages.
• Yamakawa D, Kidoya H, Sakimoto S, Jia W, Naito H, Takakura N. J Biol Chem. 2013 May 3;288(18):12469-77. Ligand-independent Tie2 dimers mediate kinase activity stimulated by high dose angiopoietin-1.
• Jia W, Kidoya H, Yamakawa D, Naito H, Takakura N. Am J Pathol. 2013 May;182(5):1821-31. Galectin-3 accelerates M2 macrophage infiltration and angiogenesis in tumors.
• Sawane M, Kajiya K, Kidoya H, Takagi M, Muramatsu F, Takakura N. Diabetes. 2013 Jun;62(6):1970-80. Apelin inhibits diet-induced obesity by enhancing lymphatic and blood vessel integrity..
• Maruyama K, Fukasaka M, Vandenbon A, Saitoh T, Kawasaki T, Kondo T, Yokoyama KK, Kidoya H, Takakura N, Standley D, Takeuchi O, Akira S. Immunity. 2012 Dec 14;37(6):1024-36. The transcription factor Jdp2 controls bone homeostasis and antibacterial immunity by regulating osteoclast and neutrophil differentiation.
• Kidoya H, Takakura N. J Biochem. 2012 Aug;152(2):125-31. Biology of the apelin-APJ axis in vascular formation.
• Muramatsu F, Kidoya H (equally first author), Naito H, Sakimoto S, Takakura N. Oncogene. 2013 Jan 24;32(4):414-21. microRNA-125b inhibits tube formation of blood vessels through translational suppression of VE-cadherin.
• Sakimoto S, Kidoya H, Naito H, Kamei M, Sakaguchi H, Goda N, Fukamizu A, Nishida K, Takakura N. Development. 2012 Apr;139(7):1327-35. A role for endothelial cells in promoting the maturation of astrocytes through the apelin/APJ system in mice.
• Kajiya K, Kidoya H, Sawane M, Matsumoto-Okazaki Y, Yamanishi H, Furuse M, Takakura N. Am J Pathol. 2012 Mar;180(3):1273-82. Promotion of lymphatic integrity by angiopoietin-1/Tie2 signaling during inflammation.
• Naito H, Kidoya H, Sakimoto S, Wakabayashi T, Takakura N. EMBO J. 2012 Feb 15;31(4):842-55. Identification and characterization of a resident vascular stem/progenitor cell population in preexisting blood vessels.
• Naito H, Takara K, Wakabayashi T, Kawahara H, Kidoya H, Takakura N. Cancer Sci. 2012 Mar;103(3):433-8. Changes in blood vessel maturation in the fibrous cap of the tumor rim.
• Kidoya H, Kunii N, Naito H, Muramatsu F, Okamoto Y, Nakayama T, Takakura N.　 Oncogene. 2012 Jul 5;31(27):3254-64. The apelin/APJ system induces maturation of the tumor vasculature and improves the efficiency of immune therapy.
• Yamakawa D, Kidoya H, Sakimoto S, Jia W, Takakura N. Biochem Biophys Res Commun. 2011 Nov 11;415(1):174-80. 2-Methoxycinnamaldehyde inhibits tumor angiogenesis by suppressing Tie2 activation.
• Sawane M, Kidoya H (equally first author), Muramatsu F, Takakura N, Kajiya K. Am J Pathol. 2011 Dec;179(6):2691-7.　Apelin Attenuates UVB-Induced Edema and Inflammation by Promoting Vessel Function.　
• Shioyama W, Nakaoka Y, Higuchi K, Minami T, Taniyama Y, Nishida K, Kidoya H, Sonobe T, Naito H, Arita Y, Hashimoto T, Kuroda T, Fujio Y, Shirai M, Takakura N, Morishita R,Yamauchi-Takihara K, Kodama T, Hirano T, Mochizuki N, Komuro I. Circ Res. 2011 Mar 18;108(6):664-75. Docking protein Gab1 is an essential component of postnatal angiogenesis after ischemia via HGF/c-met signaling.
• Kumasawa K, Ikawa M, Kidoya H, Hasuwa H, Saito-Fujita T, Morioka Y, Takakura N, Kimura T, Okabe M. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011 Jan 25;108(4):1451-5. Pravastatin induces placental growth factor (PGF) and ameliorates preeclampsia in a mouse model.
• Kidoya H, Naito H, Takakura N. Blood. 2010 Apr 15;115(15):3166-74. Apelin induces enlarged and non-leaky blood vessels for functional recovery from ischemia.
• Takakura N, Kidoya H.　Thromb Haemost. 2009 Jun;101(6):999-1005. Maturation of blood vessels by haematopoietic stem cells and progenitor cells: involvement of apelin/APJ and angiopoietin/Tie2 interactions in vessel caliber size regulation.
• Naito H, Kidoya H, Sato Y, Takakura N.　J Biochem. 2009 May;145(5):653-9. Induction and expression of anti-angiogenic vasohibins in the hematopoietic stem/progenitor cell population.
• Kidoya H, Ueno M, Yamada Y, Mochizuki N, Nakata M, Yano T, Fujii R, Takakura N.　EMBO J. 2008 Feb 6;27(3):522-34. Spatial and temporal role of the apelin/APJ system in the caliber size regulation of blood vessels during angiogenesis.
• Huang X, Yamada Y, Kidoya H, Naito H, Nagahama Y, Kong L, Katoh SY, Li WL, Ueno M, Takakura N.　Cancer Res. 2007 Oct 15;67(20):9800-8. EphB4 overexpression in B16 melanoma cells affects arterial-venous patterning in tumor angiogenesis.
• Yamada Y, Yokoyama S, Fukuda N, Kidoya H, Huang XY, Naitoh H, Satoh N, Takakura N. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Feb 2;353(1):182-8. A novel approach for myocardial regeneration with educated cord blood cells cocultured with cells from brown adipose tissue.
• Sano H, Hosokawa K, Kidoya H, Takakura N.　Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Dec;26(12):2673-80. Negative regulation of VEGF-induced vascular leakage by blockade of angiotensin II type 1 receptor.
• Kidoya H, Umemura M, Kawabe T, Matsuzaki G, Yahagi A, Imamura R, Suda T.　J Immunol. 2005 Dec 15;175(12):8024-31. Fas ligand induces cell-autonomous IL-23 production in dendritic cells, a mechanism for Fas ligand-induced IL-17 production.
• Umemura M, Kawabe T, Shudo K, Kidoya H, Fukui M, Asano M, Iwakura Y, Matsuzaki G, Imamura R, Suda T.　Int Immunol. 2004 Aug;16(8):1099-108. Involvement of IL-17 in Fas ligand-induced inflammation.

受賞歴

• 第13回日本血管生物医学会 Young Investigator Award(YIA) 優秀賞 (2005)
• 7thESH Euro conference on ANGIOGENESIS, European Commission Marie Curie Actions scholarship (2007)
• Keystone Symposia Conference: Molecular Mechanisms of Angiogenesis in Development and Disease, Keystone Symposia scholarship (2008)
• 大阪大学医学系研究科 平成19年度博士課程優秀者賞 (2008)
• 15th International Vascular Biology Meeting, IVBM Travel Award (2008)
• 平成20年度 大阪大学微生物病研究所 研究業績発表会 最優秀学術賞 (2009)
• The 5th international symposium of institute network, the young investigator award (2010)
• 第3回（平成26年度）大阪大学総長奨励賞 (2014)
• 第1回血管生物医学若手最優秀賞 (2015)
• 第67回日本細胞生物学会大会 若手最優秀発表賞 (2015)
• 第4回（平成27年度）大阪大学総長奨励賞 (2015)
• 第36回日本炎症・再生医学会 優秀演題賞 (2015)
• 第10 回Vascular Biology Innovation Conference 優秀賞 (2015)
• 6th Molecular cardiovascular conference, Best Abstract Award (2015)
• 平成28年度 大阪大学微生物病研究所 研究業績発表会 最優秀学術賞 (2016)
• 19th International Vascular Biology Meeting, Trainee Travel Awards to XIXth IVBM Meeting (2016)
• 第39 回日本分子生物学会年会 優秀ポスター賞 (2016)
• 11th International Symposium of The Institute Network "Frontiers in Biomedical Sciences", Early Carrier Investigator Award (2017)